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    美国《科学》杂志发布2018年度十大科学突破:单细胞水平追踪生物体发育

    胚胎发育早期的斑马鱼胚胎。荧光标志物突出表达基因的细胞,这些基因有助于确定它们变成的细胞类型,图片来自Jeffrey Farrell, Schier Lab/H

    胚胎发育早期的斑马鱼胚胎。荧光标志物突出表达基因的细胞,这些基因有助于确定它们变成的细胞类型,图片来自Jeffrey Farrell, Schier Lab/Harvard University。

    (神秘的地球uux.cn报道)据中国科学报(闫洁 唐凤):12月20日,美国《科学》杂志发布2018年度十大科学突破。

    其中,在单细胞水平上追踪生物体发育被列为十大突破之首,理由是相关技术“将改变未来10年的研究”。

    单细胞水平追踪生物体发育

    至少从希波克拉底时代开始,生物学家便对单个细胞如何发育成拥有多个器官和数十亿细胞的成年动物之谜感到震惊。

    但现在,人们知道,是DNA最终精心安排了细胞增殖和分化的过程。

    如今,3种技术的组合正在揭示单个细胞中的基因何时启动,从而暗示细胞发挥其专门的作用。

    由此,科学家能以惊人的细节——按照逐个细胞并随着时间推移,追踪生物体和器官的发育。

    《科学》杂志将这些技术的组合及其在推动基础研究和医学进化方面的潜力列为2018年度十大突破之首。

    驱动这些进展的技术将上千个完整细胞从活体生物中分离出来,对每个细胞中被表达的遗传物质进行高效测序,然后用计算机或者对细胞进行标记,重建它们的时间和空间联系。

    德国柏林马克斯—德尔布吕克系统生物学家Nikolaus Rajewsky认为,这3项技术“将改变未来10年的研究”。

    来自遥远星系的信使

    来自遥远宇宙的几种信使正在加入望远镜收集的光子行列,并且揭示光无法展示的东西。

    今年,另一种信使加入这场“聚会”:中微子。这是一种几乎没有质量的微小粒子,很难被探测到。

    捕捉这种银河系外的“幻影”需要南极深处1立方千米的冰,辅以光探测器记录中微子在极其罕见情形下触发的微弱闪光。

    这个名为“冰立方”的巨大探测器此前记录了很多中微子,其中一些来自银河系外。但科学家无法确定它们的特定宇宙来源。

    2017年9月22日,一个中微子同冰块中的原子核相撞,而光探测器搞清楚了它来自哪个方向。

    几天后,向其他望远镜发出的警报产生了相同结果。

    正如研究人员在今年7月报告的,美国宇航局费米伽马射线太空望远镜发现了一个被称为耀变体的极其明亮的来源。而上述中微子似乎恰好来自那里。

    几分钟确定分子结构

    今年10月,两个研究团队同时发表论文,揭示了一种仅在几分钟内便可确定小型有机化合物分子结构的方法。

    几十年来,分子定位的黄金标准是一项被称为X射线结晶学的技术。

    近年来,研究人员通过用电子束代替X射线,改进了衍射技术。

    电子束瞄向通常是蛋白质的片状二维目标生物分子。 但很多情形下,这些片状物会叠在一起。

    产生的三维晶体对于普通电子衍射来说无法发挥作用,对于X射线衍射来说又太小了。

    两个研究团队(一个来自美国、一个来自德国和瑞士)发现,他们能利用这种意外产生的晶体。

    他们向处于旋转阶段的微小三维晶体发射电子束,并且追踪衍射模式如何随着每次轻微的转弯而发生改变。该技术可在几分钟内产生分子结构,而其需要的晶体只有X射线研究所需大小的10亿分之一。

    冰河时代撞击

    小行星像一连串原子弹猛烈撞击格陵兰岛西北部,立即将岩石蒸发并且向整个北极发送冲击波。 “疤痕”就此留下—— 一个被称为Hiawatha的31公里宽的撞击坑。它大到足以容纳美国华盛顿特区。

    在机载雷达揭示了这个潜伏在数千米厚冰盖下面的撞击坑后,科学家在11月报告了这个惊人的发现。 Hiawatha是地球上25个最大的撞击坑之一。尽管Hiawatha撞击事件不像杀死恐龙的希克苏鲁伯撞击一样具有毁灭性,但它对全球气候产生了重要影响。

    来自此次撞击事件的融水涌入大西洋北部,并通过阻止将暖流带向欧洲西北部的洋流输送带使温度骤降。

    雷达图像显示,Hiawatha的年代并不久远,可追溯至10万年前。撞击坑冰层深处的扰动表明,小行星可能在13000年前撞击了此处。这将此次撞击同新仙女木期联系起来。

    #MeToo带来大不同

    6月,美国国家科学、工程和医学院发布了一份关于科学、工程和医学界女性性骚扰的里程碑式报告。

    该报告或是一个转折点。

    它基于来自两个大型高校系统的最新数据提出,依据职业生涯所处阶段和领域不同,超过50%的女性教职员工和20%~50%的学生忍受了性骚扰。其中包括最常见的形式:语言和非语言上的性别歧视与敌意。

    今年,若干机构已经采取了行动。

    一些机构受新闻曝光或者受骚扰学生和员工提起的正式诉讼的推动,在调查证实了对不当行为的指控后,解雇了知名科学家或迫使其离开。
    其他机构则宣布了政策上的变动。

    9月,美国国家科学基金会(NSF)主任France Corodova表示,从此以后,在基金受助人接受性骚扰调查或者被发现犯有性骚扰罪期间,高校必须向资助者说明此人何时被暂停工作。

    古人“混血儿”

    一块来自生活在5万多年前女性的骨头碎片揭示了两种已经灭绝的古人类之间“惊人”的联系。

    2012年,研究人员从在西伯利亚一个洞穴中发现的这块骨头中提取出古代DNA。

    分析结果显示,“她”的母亲是尼安德特人,父亲是丹尼索瓦人。

    此前,研究人员知道,尼安德特人、丹尼索瓦人和现代人类至少偶尔会在冰河时代的欧洲和亚洲进行杂交。

    这一最新发现是尼安德特人和丹尼索瓦人相遇的亲密见证。

    此外,研究人员指出,这名女性尼安德特人的基因更接近于在克罗地亚发现的尼安德特人的基因,而不是更早居住在丹尼索瓦洞穴的尼安德特人的基因。

    这表明不同的尼安德特人群体曾多次在西欧和西伯利亚之间迁徙。目前,研究人员仍在对丹尼索瓦洞穴中发掘的材料进行研究。

    法医系谱学时代到来

    4月,美国警方宣布逮捕了金州杀人案嫌疑人。

    该案件是史上最扑朔迷离的悬案之一:上世纪七八十年代在加利福尼亚州发生了一系列强奸和谋杀事件。

    而破案使用的方式也十分“特殊”:警方利用犯罪现场回收的DNA,通过公共家谱DNA数据库锁定了金州杀手的亲属。

    此后,警方利用这一策略破解了20余起其他悬案,并开辟了一个新的领域:法医系谱学。

    像Ancestry和23andMe这样的私人DNA网站包含了数以百万计的个人资料。

    这些资料可用来从共享的DNA片段中找到一个人的亲属,但是警方需要法庭命令才能使用这些数据。

    在金州杀人案中,当局使用了一个公共的、简洁的在线DNA 数据库:GEDMatch。

    它由得克萨斯州和佛罗里达州的两个业余系谱学家运行,任何人都可以提交DNA测试结果。

    调查人员将犯罪现场的DNA 图谱上传到数据库后,找到了嫌疑人的几个远房亲属。

    于是,他们与一位系谱学家合作,利用公共记录建造大型家庭树,最终将证据指向了73岁的Joseph James DeAngelo。他的年龄和位置与部分罪行相匹配,并且测序显示犯罪现场DNA 与DeAngelo的DNA相匹配。

    基因沉默药物获批

    2018年,一种基于RNA干扰技术让基因沉默的药物,获得了美国食品药品监督管理局的批准。

    早在20多年前,两名美国遗传学家发现,短RNA分子可附着在信使RNA上,从而破坏基因的翻译。这一进展为他们赢得了诺贝尔奖,但将其转化为药物的努力很快遇到了障碍。

    科学家努力使这些脆弱的RNA分子保持完整,并将其导向正确的组织,但结果不尽人意。

    直到2008年,马萨诸塞州剑桥市奥尼兰姆制药公司提出了解决方案:一种脂质纳米颗粒,可保护基因沉默的RNA 并将其运送至肝脏。

    在那里,科学家希望它可通过阻止蛋白质折叠错误的产生,治疗一种被称为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见疾病。

    该公司推出静脉注射药物Onpattro。该药物在2018年获得美国和欧盟监管机构的批准,并以每年45万美元的定价进入市场。

    原始世界的“分子窗口”

    今年,科学家从生活在5亿多年前的生物身上发现了分子痕迹,从而对这个神秘世界的认识更加清晰。

    9月,来自澳大利亚国立大学的研究人员在埃迪卡拉纪(距今6.35亿至5.41亿年)的水母化石中找到了胆固醇样分子的痕迹。

    这种被称为“迪金森尼亚”的椭圆形生物长1.4米,全身有肋骨状结构,属于埃迪卡拉生物群。

    这类生物比5.4亿年前“寒武纪大爆发”中出现的大量动物早了近2000万年。

    研究证明,当时的动物群大而丰富,并且比此前估计的还要早。

    “迪金森尼亚”化石是一把钥匙,有助于理解以细菌为主的世界如何演化到“寒武纪大爆发”后的大型动物世界。

    10月,另一研究团队在来自6.6亿到6.35亿年前的岩石中发现了一种现今只有海绵制造的分子,这表明海绵这种形式的动物可能比已有最古老的可识别化石早进化了1亿年。

    细胞如何自我管理

    细胞内的各组分是如何协调的,以至于能在正确的时间和地点行使功能?

    生物学家逐渐意识到,这个问题的关键是液滴。但他们直到最近才发现,液滴在细胞中无处不在,组织(有时甚至搞乱)细胞工作。

    从2009年开始,研究人员发现许多蛋白质能形成离散的液滴,特别是当细胞对压力作出反应时。2018年,《科学》的3篇论文指出了这种液相分离的更大作用。

    研究人员称,驱动遗传密码从DNA转移到RNA的蛋白质,可凝结成附着在DNA上的液滴。

    虽然细节还有待研究,但它们揭示了液相分离在生命的一个基本奥秘(基因的选择性表达)中的作用。

    生物物理学家正在研究这些液滴是如何形成的。当这个过程出错时,原本应该是液体的东西会变成凝胶,进而凝固,形成肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病中出现的各种聚集体。

    相关报道:Science期刊盘点2018年十大科学突破

    (神秘的地球uux.cn报道)据生物谷:每年年底,Science期刊都会评选出十大科学突破。本周(12月20日)Science期刊公布了该期刊评选出的2018年度十大科学突破,今年的Science十大科学突破之首是单细胞水平下的细胞谱系追踪(去年为首次观测到双中子星并合),除此之外,今年的十大科学突破还包括来自遥远星系的信使,解析分子结构变得简单,冰河时代大碰撞,科学界的女性性骚扰现象发生好转,古人类的混血儿,法医谱系学日益成熟,基因沉默药物获批上市,窥探原始世界的分子窗口,细胞利用相分离机制调控它的内含物。

    1.单细胞水平下的细胞谱系追踪

    至少从古希腊医药之父希波克拉底的时代开始,生物学家们就对单个细胞发育成具有多个器官和数十亿个细胞的成年动物的过程到好奇。这名古希腊医生猜测来自母亲呼吸的水分有助于塑造婴儿的发育,但是如今我们知道这种助推婴儿发育的力量是DNA,它最终协调细胞增殖和特化的过程。通过将多种技术相结合,科学家们能够揭示出单个细胞中的基因何时开启,从而指示细胞发挥它们的特殊作用。结果就是以惊人的细节、逐个细胞地和实时地追踪有机体和器官的发育。Science期刊越来越多地认识到技术结合的力量,及其在促进基础研究和医学进步方面的潜力,因此,将单细胞水平细胞谱系追踪技术评选为2018年十大科学突破之首。

    推动这些进步的技术是从活的有机体中分离出数千个完整的细胞,高效地对每个细胞中表达的遗传物质进行测序,并使用计算机或者对细胞进行标记,重建它们在空间和时间上的关系。德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心系统生物学家Nikolaus Rajewsky说,今年发表在Science期刊上的三种技术“将改变未来十年的研究”。多个研究团队分别采用其中的一种技术来详细描述了斑马鱼(zebrafish)、热带爪蟾(Xenopus tropicalis)、地中海圆头涡虫(Schmidtea mediterranea)和其他有机体如何开始形成器官和附属物。世界各地的研究团体正在利用这些技术研究人类细胞在一生当中如何成熟,组织如何再生,以及细胞在疾病中如何发生变化。
    分离出数千个细胞并对每个细胞的遗传物质进行测序的能力让科学家们了解某个时刻每个细胞中正在产生的RNA。鉴于RNA序列对产生它们的基因具有特异性,科学家们能够观察到哪些基因是活性的,这些有活性的基因决定着细胞的作用。

    今年4月,一个研究团队开发出一种被称作InDrops的单细胞测序技术,从而能够每次一个细胞地捕获斑马鱼[1]和热带爪蟾[2]胚胎中每个细胞的基因表达数据。他们在24小时内的多个时间点收集来自这两种模式生物的成千上万个细胞的基因表达数据。当胚胎发育时,为了绘制每个细胞的谱系图谱和确定标志着新的细胞状态和类型的基因表达事件的准确顺序,另一个研究团队开发了新的实验和计算技术---TracerSeq,即导入人工DNA条形码来追踪细胞之间的谱系关系[1]。再者,还有一个研究团队利用一种被称作Drop-Seq的单细胞测序技术在高时间分辨率下研究斑马鱼胚胎12多个小时[3]。他们利用计算方法URD重建出胚胎发育中的细胞轨迹。他们分析了斑马鱼胚胎发育早期的38000多个细胞,并开发了揭示当25种细胞类型发生特化时,它们的基因表达发生变化的细胞“家族树”。通过将这些数据与空间推理相结合,他们还能够重建早期斑马鱼胚胎中的各种细胞类型的空间起源。

    此外,一个研究团队利用单细胞RNA测序技术Drop-seq系统性地分析了地中海圆头涡虫(Schmidtea mediterranea)的66783个细胞,揭示出一个完整有机体每个细胞的转录组图谱[4]。另一个研究团队将单细胞RNA测序技术Drop-seq与计算方法PAGA和velocyto相结合,构建出地中海圆头涡虫的详细细胞图谱,并重建出所有被鉴定出的细胞的谱系树[5]。

    2.遥远星系的信使

    来自遥远宇宙的少数信使不断地加入望远镜能够收集的光子之列,它们有助揭示光线无法揭示的现象。近年来,科学家们利用称为宇宙射线和引力波的高速粒子探究宇宙的奥秘。今年,又有一个信使加入了:中微子,即微小的几乎没有质量的高能颗粒,它是非常难以检测到的,因而也被称为幽灵粒子。

    今年7月,IceCube团队利用美国宇航局的费米伽玛射线太空望远镜首次证实南极高能幽灵粒子来自一类非常明亮的类星体---耀变体(blazar)[6][7]。耀变体的中心内部潜藏着一个巨大的黑洞,释放出的辐射能够直抵地球。也就是说,这种高能宇宙中微子来自银河系外。这一发现不仅证实耀变体是高能中微子的一种来源,而且还建立了一个全新的研究领域:多信使中微子天体物理学。科学家将使用不同类型的探测器共同研究同一现象。IceCube团队期待发现更多的来自银河系外的信使。

    3.解析分子结构变得简单

    几十年来,解析分子结构的金标准一直是X射线晶体衍射技术,它涉及对一种分子的晶体进行X射线照射。然后,研究人员追踪X射线在晶体上的衍射方式,从而识别分子中的单个原子并在分子中分配它们的位置。这些结构对于理解生物分子的行为以及药物如何与它们相互作用具有无法估量的价值。然而,这种技术需要培养出大约一粒沙子大小的晶体,这可能是解析某些分子结构的主要障碍。

    近年来,研究人员通过用电子束代替X射线来改进这种衍射技术。让电子束轰击靶生物分子(通常是蛋白)的片状二维晶体。但在某些情况下,这些薄片彼此堆叠在一起,从而产生不适用于常规电子衍射的三维晶体,而且所产生的三维晶体对于X射线衍射而言太小了。 今年10月,一个来自美国的研究小组[8]和一个来自德国的研究小组[9]开发出能够在几分钟内解析出有机化合物分子结构的新方法,相比之下,传统方法需要几天、几周甚至几月的时间。他们在一个旋转台上让电子束轰击微小的三维晶体,并追踪每次微小的旋转时产生的衍射图案变化。这种技术在几分钟内产生微观三维晶体(大小仅为开展X射线研究所需的尺寸的十亿分之一)的分子结构。

    这种新技术非常适合用于确定激素和潜在药物等小分子的结构,应当对从新药的合成和发现到分子探针设计再到研究和追踪疾病等领域产生深远的影响。

    4.冰河时代大碰撞

    一颗小行星就像一连串核弹那样撞上了格陵兰岛的西北部,立即蒸发岩石,并在北极上空产生冲击波。它在海华沙冰川(Hiawatha Glacier)留下的一个31公里宽的撞击坑(即海华沙撞击坑)足以容纳美国华盛顿特区。在通过飞机雷达发现潜伏在千米厚的冰盖下方的这个撞击坑之后,科学家们在今年 11月取得了惊人的发现[10]。

    海华沙撞击坑是地球上最大的25个撞击坑之一。虽然不像6600万年前在墨西哥产生一个200公里宽的陨石坑并导致恐龙毁灭的希克苏鲁伯(Chicxulub)撞击那样带来巨大灾难性,海华沙撞击可能对全球气候产生巨大影响。来自海华沙冲击的冰川融水涌入北大西洋,这可能通过阻断给欧洲西北部带来温暖的洋流传送带而使得温度骤降。

    海华沙撞击坑中的深冰受到的干扰提示着这颗小行星可能在13000年前发生过撞击。这将使得这次撞击与新仙女木事件(Younger Dryas)存在关联,其中新仙女木事件是一个持续千年的全球降温事件,始于最后一个冰河时代,当时世界正在解冻。这可能就为充满争议的新仙女木撞击理论提供了证据。但是海华沙撞击的确切时间远未解决。格陵兰岛其他地方的冰芯,记录了过去10万年的变化,但并不含有任何撞击碎片的迹象。一个确切的答案将取决于艰苦的工作以便通过从冰下扫下来的微小矿物晶体进行放射性时钟测量来确定撞击时间。

    5.科学界的女性性骚扰现象发生好转

    科学界的性骚扰一直被低估了,并且在很大程度上被忽视了。但是,今年,这种情形出现了变化的迹象[11]。

    今年6月,美国国家科学院、美国国家工程院和美国国家医学院发布了一份关于学术科学、工程学和医学领域女性性骚扰的具有里程碑意义的报告,这可能是一个分水岭。根据两个大型大学系统的最新数据得出的结论是,根据所处的职业阶段和领域,超过50%的女教职员工和20%~50%的学生遭受性骚扰,包括最普遍的性骚扰形式---口头上的性别歧视和非口头上的性别歧视:羞辱,而不是性暗示。今年,一些机构采取了行动。

    在新闻曝光或受到性骚扰的学生和教职员工的正式投诉的推动下,一些机构在调查后确认这种不道德行为的指控后解雇了杰出的科学家,或者迫使他们离职。其他机构宣布了政策变化。

    今年9月,位于弗吉尼亚州亚历山大市的美国国家科学基金会(NSF)主任France Córdova表示,在未来,一旦一名资金资助获得者在性骚扰调查期间休假或被判犯有性骚扰罪时,该资金资助获得者所在的大学必须告诉它,这样NSF就有可能“采取针对性的惩罚措施”。鉴于科学界未能保护性骚扰受害者,Córdova宣称:“这种疏忽必须结束”。同月,出版Science期刊的美国科学促进会(AAAS)采取了一项政策,根据这项政策,经证实是性骚扰者的AAAS会士会被剥夺这一终身荣誉。美国国家科学院、美国国家工程院和美国国家医学院的院长在今年5月份承诺将探讨如何剥夺已得到证实的性骚扰者的有声望的头衔。

    6.古人类的混血儿

    2018年8月,来自德国马克斯-普朗克演化人类学研究所的研究人员在Nature期刊上发文指出对俄罗斯丹尼索瓦洞穴(Denisova Cave)中的一块称为丹尼索瓦人11号(Denisova 11)的古人类骨块进行基因组测序后发现该骨块来自一位尼安德特人女性和一名丹尼索瓦人男性的后代,而且属于一名至少13岁的年轻女性,她死于5万多年前的欧亚大陆东部[12]。这一发现表明给出了尼安德特人与丹尼索瓦人混血交配的直接证据,不过这两个种群依然具有明显的遗传差异,这可能是因为发生有限的遗传交流。

    7.法医谱系学日益成熟

    1970年代和1980年代在加利福尼亚州发生一系列强奸和谋杀事件,它是最为棘手的案件之一。今年4月,美国警方宣布他们逮捕了一名嫌疑人。这个进展是令人吃惊的,而且调查人员找出这名所谓的金州杀手的方式也是令人吃惊的。他们通过将从一个犯罪现场中找到的DNA图谱上传到一个公共家谱DNA数据库来鉴定出他的亲属。此后,执法机构利用这一策略破解了大约20起其他的棘手案件,由此开辟了一个新的领域:法医谱系学(forensic genealogy)。

    私人DNA网站,如Ancestry和23andMe,包含数百万个可用于从相同的DNA片段中找到一个人的亲属的DNA图谱,但是警方需要法院命令才能搜索它们。在这个金州杀人案中,当局寻求一个公共的经济实惠的名为GEDMatch的在线数据库,它由德克萨斯州和佛罗里达州的两个业余谱系学家运行,任何人都可以给这个数据库提交DNA测试结果。调查人员将来自强奸工具中的DNA图谱上传到这个数据库,并找到了这名犯罪者的几个远房亲属。通过与一位谱系学家合作,他们使用公众档案建造大型谱系树,并锁定73岁的年龄和居住地点与一些罪行相符合的Joseph James DeAngelo。当测试显示犯罪现场的DNA与DeAngelo的车门把手和丢弃的组织的DNA相匹配时,他们就确定他是这名金州杀手。

    今年秋季,遗传学家报道了60%的欧洲裔美国人(他们是大多数谱系网站的用户)将在一个拥有100万个样本的数据库---大约相当于GEDMatch的大小---中找到他们的第三代堂表兄妹或更亲的亲属[13]。一旦一个数据库拥有300万个DNA图谱,利用这种策略能够找到90%以上的白人,即便他们从未接受过DNA测试。所有这些让一些伦理学家和遗传学家感到恐慌,他们认为这些家族性搜索是对隐私的侵犯,而且可能会导致对嫌疑人的误认。

    8.基因沉默药物获批上市

    一种基于称为RNA干扰(RNAi)的基因沉默机制的药物今年获得了监管部门的批准。这个期待已久的步骤可能是靶向致病性基因的新一类药物的前兆[14]。

    二十年前,两位美国遗传学家发现短RNA分子能够通过结合到将基因信息携带到细胞的蛋白制造工厂(即核糖体)的mRNA上来破坏基因表达。这一进展让他们赢得了诺贝尔奖,但是将它转化为药物的努力很快就遇到了障碍。

    科学家努力让这些脆弱的RNA分子保持完整并将它们引导到正确的组织。2008年,总部位于马萨诸塞州剑桥市的Alnylam制药公司(Alnylam Pharmaceuticals)的研究人员认为他们有一个解决方案:一种脂质纳米颗粒,能够保护这些用于基因沉默的RNA分子并将它们运送到肝脏。他们希望,在那里,它能够通过阻断一种错误折叠蛋白的产生来治疗一种称为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hereditary transthyretin amyloidosis)的罕见疾病。在这种疾病中,这种错误折叠蛋白堆积并导致心脏和神经遭受损伤。

    Alnylam制药公司研发总裁Akshay Vaishnaw说,“我们以极快的速度和较大的热情开发这种药物。”但是,这种新的纳米颗粒没有向肝细胞释放足够的RNA,从而未能在所有患者中有效地抑制致病基因表达。一种更有效的配方在人体临床试验中发挥作用,成为静脉注射药物Onpattro (patisiran),并在今年获得了美国和欧盟监管机构的批准,并以每年45万美元的标价进入市场。

    9.窥探原始世界的分子窗口

    今年,科学家们发现了生活在五亿多年前的生物的分子痕迹,使得他们对孕育了地球上最早的一些动物的神秘世界的认识更加清晰。他们在一些已知的最奇怪的化石---称为埃迪卡拉动物(Ediacarans)的神秘生命形式---中发现了脂肪分子的特征,此外,他们还发现海绵动物早在它们出现在化石记录之前就已存在的分子证据。

    70多年来,科学家们对埃迪卡拉动物化石令人眼花缭乱的形状感到困惑。有些埃迪卡拉动物化石像叶子或叶状体;其他的埃迪卡拉动物化石看起来不像是其他曾经生活在地球上的生物。是生活在古代海洋的植物吗?动物?还是一些完全不同的没有存活下来的生命形式? 澳大利亚国立大学的研究人员想知道他们是否能够从一些特殊的化石中获得化学线索,这些化石尽管已有5.5亿年的历史,仍然保留了一种看起来像有机材料的薄膜。这些化石来自俄罗斯西北部白海岸边的悬崖,那里的岩石逃避了可以抹掉这些分子痕迹的热量和压力。

    这些研究人员首先在一组称为Beltanelliformis的小型圆形埃迪卡拉动物化石上测试了这一想法。他们从岩石中取出这种薄膜,溶解它,并使用气相色谱和质谱法寻找保存下来的有机分子。他们在今年1月份报道[15],他们发现了高水平的藿烷(hopane)分子,这些分子提示着这些圆形化石是蓝细菌菌落。这一成功使他们有勇气尝试一种称为狄更逊水母(Dickinsonia)的生物化石,这是最为知名的埃迪卡拉动物物种之一。它是椭圆形的,大约半米长,类似于绗缝浴垫(quilted bath mat)。今年9月,他们报道狄更逊水母化石含有胆固醇样分子,这是动物生命的一种特征[16]。这与其他的证据相一致,这可能表明至少一些埃迪卡拉动物是地球上最早的动物之一。

    今年10月,另一个研究小组在距今6.35亿到6.6年亿之间的岩石层中发现了如今仅由海绵动物产生的分子的痕迹[17]。这一发现表明作为另一种形式的动物生命,海绵生物进化的时间可能比它们的最古老的可辨认的化石早1亿年。

    10. 细胞利用相分离机制调控它的内含物

    细胞中的多种作用物如何在正确的位置和时间聚集在一起执行关键功能?生物学家们越来越意识到答案往往在于液滴。直到最近,科学家们才观察到它们出现在细胞的各个角落,组装有时甚至破坏相关的结构。

    成千上万的蛋白和其他分子聚集在细胞质中,在那里它们彼此间经常互相推挤并执行生命任务:从分解营养物质到释放能量再到回收废弃物。从2009年开始,研究人员发现许多蛋白质浓缩成离散的液滴,特别是当细胞对应激作出反应时。这种“液-液相分离(liquid-liquid phase separation)”类似于油醋沙拉酱中的油和醋的“分层”,如今是细胞生物学中最热门的话题之一,这是因为越来越多的证据表明它促进了关键的生化反应并且似乎是细胞的基本组装原理。

    2017年发表在Nature期刊上的两篇论文[18][19]已揭示细胞核中的液体蛋白液滴(liquid protein droplet)有助于基因组中的一些区域保持紧凑,从而让这些区域中的基因保持沉默。今年,发表在Science期刊上的三篇论文[20][21][22]指出相分离发挥着更大的作用。它们促进将遗传密码从DNA转移到RNA---蛋白翻译的第一步---的蛋白能够浓缩成附着在DNA上的液滴。尽管其中的细节仍有待解决,但是这些研究揭示了相分离在生命的一个基本过程---基因的选择性表达---中发挥着作用。

    生物物理学家们正在研究这些液滴是如何形成的。某些类型的蛋白会拖着类似于意大利面条的尾巴,这些尾巴相互作用,从而促进浓缩产生。但是当这个过程出错时,应当为液体的液滴变成凝胶,凝胶能够固化,从而形成肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病中观察到的有毒性的蛋白聚集物。今年3月发表在Science期刊上的两篇论文[23][24]发现当这样的蛋白不正确地从细胞核中排出时,这种情况就会发生。今年4月,发表在Cell期刊上的4篇论文[25][26][27][28]指出了几种可能的溶解这些毒性蛋白聚集物的措施,而且如今有几个实验室正试图利用这些知识来发现治疗神经退行性疾病的药物。

    参考文献:
    1.Daniel E. Wagner, Caleb Weinreb, Zach M. Collins et al. Single-cell mapping of gene expression landscapes and lineage in the zebrafish embryo. Science, Published online: 26 Apr 2018, doi:10.1126/science.aar4362.
    2.James A. Briggs, Caleb Weinreb, Daniel E. Wagner et al. The dynamics of gene expression in vertebrate embryogenesis at single-cell resolution. Science, Published online: 26 Apr 2018, doi:10.1126/science.aar5780.
    3.Jeffrey A. Farrell, Yiqun Wang, Samantha J. Riesenfeld et al. Single-cell reconstruction of developmental trajectories during zebrafish embryogenesis. Science, Published online: 26 Apr 2018, doi:10.1126/science.aar3131.
    4.Christopher T. Fincher1,2,3, Omri Wurtzel1,2, Thom de Hoog et al. Cell type transcriptome atlas for the planarian Schmidtea mediterranea. Science, Published online: 19 Apr 2018, doi:10.1126/science.aaq1736.
    5.Mireya Plass1,*, Jordi Solana1,*,†, F. Alexander Wolf et al. Cell type atlas and lineage tree of a whole complex animal by single-cell transcriptomics. Science, Published online: 19 Apr 2018, doi:10.1126/science.aaq1723.
    6.Ice Cube Collaboration, Multimessenger observations of a flaring blazar coincident with high-energy neutrino IceCube-170922A, Science, Vol. 361, p. 147, 13 July 2018.
    7.Ice Cube Collaboration, Neutrino emission from the direction of the blazar TXS 0506+056 prior to the IceCube-170922A alert, Science, Vol. 361, p. 147, 13 July 2018.
    8.M. Henstridge et al. Synchrotron radiation from an accelerating light pulse. Science, 26 Oct 2018, 362(6413):439-442, doi:10.1126/science.aat5915.
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    25.Lin Guo et al. Nuclear-Import Receptors Reverse Aberrant Phase Transitions of RNA-Binding Proteins with Prion-like Domains. Cell, 19 April 2018, 173(3):677-692, doi:10.1016/j.cell.2018.03.002.
    26.Mario Hofweber et al. Phase Separation of FUS Is Suppressed by Its Nuclear Import Receptor and Arginine Methylation. Cell, 19 April 2018, 173(3):706-719, doi:10.1016/j.cell.2018.03.004.
    27.Takuya Yoshizawa et al. Nuclear Import Receptor Inhibits Phase Separation of FUS through Binding to Multiple Sites. Cell, 19 April 2018, 173(3):693-705, doi:10.1016/j.cell.2018.03.003.
    28.Seema Qamar et al. FUS Phase Separation Is Modulated by a Molecular Chaperone and Methylation of Arginine Cation-π Interactions. Cell, 19 April 2018, 173(3):720-734, doi:10.1016/j.cell.2018.03.056.

    相关报道:《科学》杂志评出2018年十大科学突破

    (神秘的地球uux.cn报道)据科技日报(刘海英):美国《科学》杂志近日公布了其评选出的2018年十大科学突破,单细胞基因活性分析技术突破拔得头筹,成为年度头号科学突破。

    单细胞基因活性分析可让研究人员逐个追踪细胞发育,了解哪些基因会在胚胎早期发育时被开启或关闭。这一过程中,研究人员需将完整细胞从生物体中分离,用单细胞RNA-seq方法对其基因组内容测序,对早期细胞及它们的后代进行标记以跟踪其在发育时是如何分裂成为多种类型细胞的。科学家认为,单细胞RNA-seq方法会在未来10年内改变基础生物学和医学研究格局。

    2018年,科学家们推出了多种技术与单细胞RNA-seq方法结合使用,详细描述了扁虫、鱼、蛙等生物是如何开始形成器官及其附器的,而世界各地还有众多研究团队正在应用这些技术研究人类细胞是如何在其一生中成熟的、组织是如何再生的、细胞是如何在疾病中发生改变的等诸多问题。《科学》杂志特约撰稿人伊丽莎白·潘尼斯在对年度突破的解读中表示:“单细胞革命才刚刚开始。”

    《科学》杂志评出的另9项科学突破包括:首次发现宇宙中高能中微子来源;利用电子衍射技术快速确定微小有机化合物分子结构;在格陵兰岛发现巨型陨石坑,激起千年全球降温事件猜想;美国国家科学、工程和医学学院发布报告,内容直指科学领域对女性的性骚扰问题;对俄罗斯丹尼索瓦山谷洞穴中骨块基因组测序发现古人类“混血”证据;利用开源基因数据抓捕上世纪七八十年代犯下累累罪行的“金州杀手”;经20年等待后基因沉默技术终获美国食品药品管理局认可;对5亿多年前化石分析发现动物生命标志——胆固醇样分子痕迹;多项研究揭示细胞内部基本组织原则。

    除十大突破外,今年《科学》还选出了三个科学“憾事”,气候灾难加剧而政治行动停滞不前、基因编辑婴儿挑战伦理标准、国家博物馆大火沉重打击巴西科学三大事件警示人们,在取得成就的同时,2018年科学界还出了一些问题,值得深思。

    相关报道:十大年度科学突破反映的新动向

    (神秘的地球uux.cn报道)据新华社(周舟):从测定分子结构到宇宙探索,从发现远古动物到揭示细胞的秘密,美国权威学术刊物《科学》杂志评选的2018年十大科学突破,在时间和空间尺度上拓宽着人类认知的边界,也反映了近年来科学发展的三个动向。
    创新科研工具涌现

    当选今年头号突破的“单细胞基因活性分析”不是一个具体的科学发现,而是一套“三连发”的研究方法,通过细胞分离、RNA测序和标记跟踪3个步骤,像“放电影”一样展现胚胎细胞形成成年动物复杂组织和器官的过程,有望在未来10年改变生物学和医学研究格局。

    这是继被誉为“基因剪刀”的CRISPR基因编辑技术2015年入选头号突破后,科研工具再次登顶,表明“授人以渔”的革命性科研工具不断涌现并日益受重视。

    “单细胞基因活性分析”使科学家能从单细胞水平确定哪些基因在胚胎早期发育时被开启或关闭。“它就像飞行记录器,让你了解整个过程哪里出了错,不是只看到最后的结果,这样我们就可以提出以前不可能提的问题。”加利福尼亚大学旧金山分校干细胞生物学家乔纳森·魏斯曼说。

    截至目前,科学家已用这项技术观察了斑马鱼、蛙等动物如何形成器官和附器,还研究了人类细胞的发育及如何在癌症等疾病中发生改变等。
    利用新工具发现分子结构也入选今年十大突破。美国、德国和瑞士科学家用电子束取代X射线“解读”小晶体,能在几分钟内测定有机物晶体三维分子结构,为新药研发打开了广阔空间。

    基因数据库断案成为另一项入选的工具。美国警方将从犯罪现场提取的DNA片段与大型基因数据库比对,通过犯罪者的远亲“顺藤摸瓜”找到逃逸近40年的冷血杀手,开创了被称为“法医系谱学”的新领域。

    利用人工智能预测微观结构今年没能入榜,但已被看好。随着人工智能在各研究领域投入应用,它还将持续受到重视。

    从微观处发现真相

    新的科研手段让科学家可以从微观层面发现真相,了解人类历史、宇宙演变并预测未来,至少有4项年度突破与此相关:

    ——澳大利亚科学家在一种古生物化石中发现胆固醇样脂类分子,表明化石源自生活在5.58亿年前的动物,这是地球上已知最古老的动物。这项研究也使分子古生物学覆盖的时间尺度推前了数亿年。

    ——近年来兴起的古DNA分析方法又有新斩获:5万多年前生活在西伯利亚地区的一个女性骨骼残骸的DNA显示,她的母亲是尼安德特人,父亲是丹尼索瓦人,为欧亚大陆古人类种群间的基因交换和迁徙提供了直接证据。

    ——分子层面的研究让科学家发现人类细胞运转的秘密。为何细胞中成千上万的蛋白质及其他分子能互不干扰地工作?科学家发现,它们会凝聚成小液滴,像沙拉中的油和醋一样相互分离,影响基因的表达。如果液滴凝结过程发生错误,它们可能变为胶状甚至固化,并引发神经退行性疾病。这项发现不仅揭示了生命的奥秘,还为治疗神经退行性疾病等提供了思路。

    ——微观粒子成为科学家认识宇宙的“信使”。去年兴起的多信使天文学,使科学家可通过光子和引力波等观测同一宇宙事件,如今“宇宙信使”又加入新成员。去年9月,位于南极的“冰立方天文台”捕捉到一个高能中微子。科学家2018年发表论文说,它来自距离地球40亿光年外的一个耀变体——中央存在快速旋转大型黑洞的巨大椭圆形星系。

    学术界道德受关注

    今年十大科学突破榜单将反性骚扰运动纳入其中。去年,《科学》杂志曾将科学界性骚扰列入与科学突破同时发布的“年度崩溃事件”。这表明学术界的道德问题受到重视。

    2018年,多名科学家因性侵指控辞职或被解雇,包括美国加利福尼亚大学欧文分校遗传生物学家弗朗西斯科·阿亚拉、索尔克研究所分子生物学家因德尔·维尔马和曾任教于加州理工学院的天体物理学家克里斯蒂安·奥尔特等。

    6月,美国国家科学院、工程院和医学院联合发布报告称,美科学界性骚扰问题严重,超过半数在大学工作的女性及20%至50%的女大学生曾遭不同程度性骚扰。尽管美国国家科学基金会和美国科学促进会等机构发布了反性骚扰政策,但很多人表示并非所有机构都有力应对性骚扰。

    今年“年度崩溃事件”列第一位的是气候变化导致天灾增加而政府应对不力。入选的还包括科研资金不足导致巴西国家博物馆失修并发生火灾、人类基因编辑带来的伦理问题等。




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